病毒學(xué)的開端可以追溯到1892年，俄國微生物學(xué)家Dmitri Ivanovsky首次發(fā)現(xiàn)能夠引發(fā)煙草花葉病的病原體。當(dāng)時，這一發(fā)現(xiàn)并未引起足夠的重視，直到1898年，荷蘭科學(xué)家Martinus Beijerinck進(jìn)一步確認(rèn)了這一現(xiàn)象，提出了“病毒”一詞，標(biāo)志著病毒學(xué)的誕生。過去50年中病毒學(xué)取得了巨大進(jìn)步，未來50年以下領(lǐng)域可能有突出發(fā)展。

1. 病毒圈編目

宏基因組學(xué)已將病毒學(xué)推入一個新的研究階段，顯著擴(kuò)展了對病毒圈規(guī)模和多樣性的描述，強(qiáng)調(diào)在多樣化和極端棲息地中進(jìn)行測序，而不再僅研究與明顯疾病或直接影響人類的病毒。然而，關(guān)于病毒多樣性我們?nèi)灾跎?，與其他生物群體相比，病毒的樣本量極其微小。未來病毒學(xué)的核心任務(wù)將是理解病毒圈的大小、多樣性和結(jié)構(gòu)，確定病毒的數(shù)量及其致病性比例，同時了解全球病毒多樣性受哪些因素影響，為什么某些病毒類別種類繁多，而某些宿主似乎攜帶更多病毒。

最大的挑戰(zhàn)是確定地球上每個物種的核心病毒組，類似于旨在測序真核生物基因組的項目。目前尚無物種的病毒組在其整個地理范圍內(nèi)被確定。病毒圈的編目將使我們能夠回答多個基本問題，例如RNA和DNA病毒的基因組大小范圍、RNA病毒的最小自主大小、尚未描述的病毒類型、除了病毒體之外是否存在病毒樣顆粒等。隨著這些數(shù)據(jù)的積累和系統(tǒng)發(fā)育分析的改進(jìn)，重建所有DNA和RNA病毒的進(jìn)化歷史也變得可能。

2. 重新評估病毒進(jìn)化和生態(tài)

盡管病毒發(fā)現(xiàn)領(lǐng)域取得了革命性進(jìn)展，我們對病毒進(jìn)化和生態(tài)的理解依然存在空白。未來的研究需要超越簡單的基因組和系統(tǒng)發(fā)育描述，進(jìn)行有針對性的病毒采樣，以解決病毒進(jìn)化中的關(guān)鍵問題，例如病毒的宏觀進(jìn)化趨勢和RNA病毒的進(jìn)化方向。未來的研究需要準(zhǔn)確估計病毒的關(guān)鍵參數(shù)，以幫助預(yù)測病毒傳播行為，從而指導(dǎo)干預(yù)策略。單細(xì)胞測序和多組學(xué)方法的進(jìn)步將使我們能夠深入研究病毒和宿主在個體感染過程中的相互作用，從而更好地理解病毒和宿主間的進(jìn)化關(guān)系及病毒毒性的發(fā)展軌跡。確定每種人類病毒的起源是進(jìn)化病毒學(xué)中的一大挑戰(zhàn)，通過揭示它們的進(jìn)化譜系，我們可以了解病毒跨物種傳播的途徑和關(guān)鍵突變。

病毒生態(tài)學(xué)的研究也需要革新，將病毒視為生態(tài)系統(tǒng)中的重要角色，而非僅僅是致病因子，揭示它們在生態(tài)系統(tǒng)中的傳播方式及其與其他微生物的相互作用，從而提供關(guān)于病毒季節(jié)性變化的新見解。

3. 病毒的起源

目前主要有兩種關(guān)于病毒起源的假設(shè)：一種假設(shè)認(rèn)為病毒是古老復(fù)制因子的直接進(jìn)化后代，而另一種假設(shè)則認(rèn)為病毒是“逃逸基因”，源于具備保護(hù)性衣殼并能自主復(fù)制的宿主細(xì)胞中的mRNA分子?，F(xiàn)有的碎片數(shù)據(jù)更傾向于病毒源于古老的前細(xì)胞世界，這從某些高度保守的蛋白結(jié)構(gòu)可以得到支持。然而，目前尚未找到現(xiàn)存病毒與假設(shè)的前細(xì)胞世界之間的直接進(jìn)化聯(lián)系，且在一些古老的生物分類中未發(fā)現(xiàn)真正的RNA病毒，尤其是在古菌界。對早期病毒進(jìn)化事件的深入了解將有助于揭示原始RNA和DNA病毒的樣貌，以及當(dāng)前流行的最古老的RNA和DNA病毒譜系，并探討病毒在變異遺傳密碼起源中可能扮演的角色。

4. 疾病的出現(xiàn)

人類感染性疾病的出現(xiàn)主要發(fā)生在人與動物的接口，涉及動物狩獵、飼養(yǎng)、野生動物交易、活體動物市場、森林砍伐以及生活或工作在野生動物棲息地附近的人群。加強(qiáng)這一接口的監(jiān)測被認(rèn)為是預(yù)防未來疫情的最有效措施。COVID-19大流行引發(fā)了對全球“疫情雷達(dá)”需求的討論，以幫助預(yù)防未來暴發(fā)。雖然實(shí)施病毒監(jiān)測的科學(xué)原理相對簡單，涉及高通量宏基因組測序和針對性的血清篩查，但克服因COVID-19疫情加劇的復(fù)雜地緣政治問題則是一個更大挑戰(zhàn)。未來應(yīng)能實(shí)時對每個感染患者的病毒基因組進(jìn)行測序，這需要在中低收入國家推廣基因組測序技術(shù)，同時解決政治、法律和監(jiān)管方面的障礙，并建立必要的生物病毒學(xué)、基因組學(xué)和計算基礎(chǔ)設(shè)施，提供相關(guān)培訓(xùn)，這需要富裕國家的大量資金投入。同時，針對疾病出現(xiàn)的驅(qū)動因素，科學(xué)界亟需解決許多重大研究問題。因此，了解每組病毒的宿主范圍及其細(xì)胞相互作用的關(guān)鍵方面十分重要。

5. 病毒共循環(huán)、干擾和競爭

在過去約100年里，發(fā)生了四次流感大流行，包括1918年的H1N1、1957年的H2N2、1968年的H3N2和1977年H1N1的回歸。每次替代事件的背后機(jī)制尚不清楚，可能與適應(yīng)人類后的適應(yīng)性變化及新病毒引發(fā)的交叉反應(yīng)抗體有關(guān)。COVID-19大流行在2020和2021年期間抑制了其他呼吸道感染的傳播，這主要?dú)w因于非藥物干預(yù)措施，其中對傳播速度較慢的季節(jié)性流感產(chǎn)生了較大影響。2020和2021年期間，流感病毒經(jīng)歷了重大的種群瓶頸，同時Omicron變異株的迅速傳播顯著影響了H3N2流感的活動。因此，病毒之間可能存在直接干擾，盡管流感病毒與SARS-CoV-2之間沒有預(yù)期的交叉免疫反應(yīng)。了解這些病毒競爭動態(tài)的機(jī)制，包括先天免疫反應(yīng)、對易感個體的競爭等，是未來研究的重要內(nèi)容，因?yàn)檫@種競爭可能足以消除某些病毒物種或亞型，從而為開發(fā)更有效的病毒控制策略提供方向。

6. 人工智能在病毒學(xué)的應(yīng)用

人工智能（AI）在病毒基因組序列的計算分析中能夠處理許多重復(fù)性任務(wù)。程序如Alphafold的準(zhǔn)確性和速度必將提高，已經(jīng)在蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測中產(chǎn)生巨大突破，對病毒學(xué)有重要的實(shí)際應(yīng)用，包括記錄自然界中病毒蛋白結(jié)構(gòu)、解析蛋白質(zhì)間及病毒與宿主細(xì)胞的相互作用、揭示特定結(jié)構(gòu)的進(jìn)化關(guān)系以及合理設(shè)計治療方法。盡管AI不會取代實(shí)驗(yàn)，但它可能使我們能夠根據(jù)病毒的基因組序列預(yù)測其生物學(xué)和表型特征、與宿主細(xì)胞和免疫系統(tǒng)的交互、致病性及大流行潛力。要實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)，需要對病毒基因組中每個突變及其組合的表型結(jié)果、每種蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)及其相互作用、以及病毒在各種細(xì)胞類型中的功能有深入理解。

除此之外，還包括氣候?qū)Σ《境霈F(xiàn)/再現(xiàn)的影響，決定病毒感染易感性因素，病毒的共存、干擾與競爭，病毒感染與慢性病的關(guān)系，新的抗病毒藥物和疫苗，未來基于高通量測序平臺的宏病毒組學(xué)研究及人工智能將有希望推動病毒學(xué)研究上一個新的臺階。

參考文獻(xiàn)：[1] Zuo K, Gao W, Wu Z, Zhang L, Wang J, Yuan X, Li C, Xiang Q, Lu L, Liu H. Evolution of Virology: Science History through Milestones and Technological Advancements. Viruses. 2024, 16(3):374. doi: 10.3390/v16030374.

來源：微生物安全與健康網(wǎng)，作者~高珺珊。